为什么RDC将成为核药最大的价值所在？「核药专题」

在PET-CT对肿瘤诊断的革新之后，核药产业在近几年迎来了自己的新一波风潮。这次的风潮在Lutathera、177Lu-PSMA-617（下文简称617）等产品的带领下，以RDC（Radionuclide Drug Conjugates，放射性核素偶联药物）为中心，让核药开始向治疗倾斜。

诺华斥资60亿美元打造的核药布局，只这两款产品就值回了票价。Lutathera已经是年销售4亿美元的核心产品；617则取得了优异的临床结果，并已经在2021年9月向美国FDA申报上市。这两款产品指向的RDC赛道，也已经在国外炙手可热，不仅涌现出Telix这样的优秀初创企业，还让ITM这种放射性同位素巨头重资布局。

在这里，我们希望通过拆解RDC产业，尤其是Lutathera和617的多维度信息，解答RDC赛道热到发烫的原因，并类比国内的情况，分析我国的核药产业是否也到了相同的爆发点。

01、RDC爆发的序曲，年销4亿美元的Lutathera

在精准医疗的趋势下，核药也开始向精准靶向的方向靠拢。

有些物理方式或组织吸收的特异性可以实现部分的精准靶向，比如甲状腺癌及其转移灶会特异性吸收碘，因此可以通过I-131进行治疗；或是通过微创的方式置入钇-90微球，形成放射栓塞治疗。但这些靶向作用并不具备大范围推广的可能性，只能应用于特定的应用场景。

近几年，随着具有靶向定位作用的配体在临床上广泛应用（如ADC、PDC、SMDC），这些配体与放射性螯合物之间的结合也形成了一个新赛道——RDC。

RDC药物可以根据配体类型的不同，划分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC）、基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物等。

在药物结构上，与ADC、SMDC等类似，RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，radioisotope）构成。

RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷。RDC的载荷不再是毒性分子，而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素甚至兼备两种能力；由于放射性核素不需要与细胞直接接触，RDC的Linker在起效过程中不需要断裂，这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性。

Lu-177是目前RDC最常用的核素，产生β粒子射线，并且有着近一周的半衰期，尤其适合小体积的肿瘤和转移灶的清除；Ac-225是近两年逐渐步入临床的新同位素选择，产生α粒子射线，有着10天的半衰期。相较于β射线，α射线的粒子质量更大，穿透性更弱但杀伤能力更强。因此如果配体的靶向能力足够优秀，那么α射线可以实现更高强度的治疗效果且对正常组织的影响范围更小。

治疗用途的RDC目前只有诺华的Lutathera(177Lu-dotatate) 在美国、欧盟等地区获批上市，用于接受奥曲汀治疗进展后，且过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。

在临床研究中，Lutathera在与现有治疗方案奥曲汀的对比中表现除了显著的疗效提升：Lutathera与30mg奥曲汀联用，对比60mg奥曲汀，低肝脏肿瘤负担组中位PFS达到了28.35个月vs 11.04个月；高肝脏肿瘤负担组更是达到了中位PFS 19.38个月vs 5.52个月。

因此2017年10月，Lutathera率先获得欧盟批准；紧接着在2018年1月，又获得美国FDA批准上市。

Lutathera开始两年的销售额增长非常迅猛，在获批的第一年（2018）就实现了1.67亿美元的营收，第二年（2019年）就增长到了4.41亿美元，但是随后便停留在顶峰。

造成这种情况的原因主要有两方面：

一方面，Lutathera获批适应症的市场空间原本就有限。神经内分泌肿瘤在欧美地区的发病率约为2.5-5/10万人，由此计算欧美地区每年新发病例约在10000-20000人，其中胃肠胰腺神经内分泌肿瘤约占2/3，按照每位患者55600美元的治疗价格，估算Lutathera的欧美市场空间约在3.7亿美元-7.4亿美元之间。按此数据计算，Lutathera在欧美地区的患者渗透率其实已经较高。

另一方面，核药的临床使用需要有相关资质的医疗机构，还要考虑生产运输的周期问题。这限制了Lutathera进行大面积的产品推广。如果有能力提供治疗的医疗机构收诊患者已经饱和，Lutathera的销量就会进入瓶颈状态，并且很难依靠诺华自己的努力突破瓶颈。

但无论如何，Lutathera作为第一款治疗用途的PDC，在营收能力上开了个好头，也为后续产品的临床应用铺平了道路。

02、突破最难靶点的617

在Lutathera之后，如今最令人期待的RDC产品当属177Lu-PSMA-617。2017年诺华斥资21亿美元通过收购Endocyte将其收入囊中。

617的放射性同位素同样选择了Lu-177，配体则使用了靶向PSMA的小分子。2021年6月，诺华披露了617 Ⅲ期VISION研究的结果：在二线PSMA阳性的mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中，617+最佳标准治疗（SOC）对比SOC，中位OS达到了15.3个月vs 11.3个月，将患者的死亡风险降低了38%；rPFS（放射影像学无进展生存期）更是达到了8.7个月vs3.4个月；并且617+SOC组的PR/CR达到了29.8%，SOC组仅有1.7%的PR。

这一临床结果的披露一下引起了全球范围内的关注。617目前为止的成功重点体现在三方面。

1.临床数据足够优秀

目前在mCRPC的治疗中，临床表现最好的方案是PARP抑制剂奥拉帕利。2020年5月奥拉帕利获批二线mCRPC适应症时，使用的PROfound研究数据显示，奥拉帕利单药，对比恩杂鲁胺，或阿比特龙+泼尼松，在A组BRCA1/2或ATM突变患者中，实现了19.1个月vs14.7个月的OS和7.4个月vs3.6个月的mPFS。

对比以上数据可以看出，617目前披露的疗效数据在mPFS上比奥拉帕利略胜一筹，OS不相上下；安全性数据基本没差别，甚至不良反应发生率略低。

因此首先在临床疗效上，617的临床效果完全可以与最佳治疗一战，甚至略占上风。

2.切入临床未满足需求，市场空间巨大：

即便奥拉帕利作为单药口服药，在患者依从性上有一定优势，在未来仍长期占据现有的患者群体，奥拉帕利目前也只能覆盖HRR突变的mCRPC患者，只占总体患者的约15%-30%。

PARP抑制剂近两年也在尝试延伸到一线非HRR突变的患者群体中，但是从2022年2月奥拉帕利和尼拉帕利公布的中期结果上看，奥拉帕利对非HRR突变患者确实有一定疗效，但是远不及HRR突变的患者群体；而尼拉帕利直接表示，在非HRR突变的患者中未能达到预设的复合终点。

因此占总数70%以上的非HRR突变的mCRPC患者仍然缺乏有效的临床解决方案。617覆盖的PSMA阳性患者占到mCRPC患者的约80%，可以极大的补全PARP抑制剂治疗获益较差的患者。而且未来还有机会晋升一线治疗，将市场空间进一步放大。

3.突破PSMA靶点的失败魔咒

PSMA是前列腺癌中的重要分子靶标，在近20年来得到了广泛的研究。在诊断层面上，PSMA PET-CT已经展现了自己的优越之处，能够更准确的检测出转移灶，从而改变患者的治疗方案。

在前列腺癌这个男性第二大癌种中，PSMA的重要性使其自然成为了各大药企研发的重点。然而目前为止基于PSMA靶点的药物发展并不顺利：APVO414由于免疫原性而被终止研发；AMG160疗效有限；P-PSMA-101因为安全性问题曾一度被叫停。临床研究的不顺畅成了笼罩在PSMA靶点上的一团阴影。

617的出现第一次打破了PSMA的失败魔咒，不仅为患者带来了希望，也让投身PSMA靶点研发的各大药企看到了成功的机会。

03、Theranostic Pairs：RDC未来的大方向

除了先头药物的榜样效应外，RDC结构上的特性，使得其能够完成诊断和治疗的闭环。

由于放射性同位素既有诊断用途，也有治疗用途，所以可以通过连接不同的螯合物和同位素，在同一配体的基础上构建诊断产品和治疗产品。连接F-18、Ga-68等构成诊断产品，而连接Lu-177、Ac-225等就构成治疗产品。这种使用同一配体的诊断治疗组合被称为Theranostic Pairs，诊疗配对。

这种诊疗配对的好处在于，由于使用了同样的配体，诊断产品能够精准靶向的位置，治疗产品可以实现几乎完全一致的靶向作用，最大程度上实现精准的伴随诊断；同时“一配体两用”还能大幅节约产品研发的成本，最大化利用资源。

这种诊疗配对正成为国外RDC企业中的一股风潮，诸如ITM、TELIX、CLARITY等公司都在自己的管线构成中采取了这种策略。

这些全球的RDC热门企业，我们此前大多已经完成了覆盖，可在核药专题中查看。

04、我国的核药产业是否已经到了起风的时候？

自1956年我国的放射性同位素研发起步以来，医用同位素的发展就一直是同位素产业发展的重要主题之一。上世纪60年代中期，医用同位素实现了部分的国产化，并就此诞生了第一批放射性药品企业。

到如今，在临床诊断环节使用的放射性同位素如F-18、Ga-68已经基本实现国内生产。同时由于这个产业在生产、运输、监管、临床应用等多方位的高要求，国内的核药资源持续向头部集中，并形成了以中国同幅、东诚药业为主的双寡头格局，二者合计约占中国核药市场的80%。

然而现阶段，中国的核医学科建设和医用同位素的生产还面临比较明显的滞后。

同位素国产化的问题在三类同位素中均有体现：

①通过反应堆辐照生产的堆照同位素国产比例较低。国内主要有5座研究堆可用于医用同位素的生产和制备，但实际只有2座堆可以实现批量化生产。有生产潜力的商用堆则尚未开展医用同位素生产。生产能力的不足导致国产的I-131、Sr-89仅满足国内20%的需求，Lu-177仅满足国内5%的需求，堆照医用同位素大幅依赖进口。

②加速器辐照的同位素基本可以满足大中城市的供应，如F-18。但是使用的加速器大部分依赖进口，尚未实现国产化。

③其余的部分同位素，如锶-90、钇-90完全依赖进口。

医用同位素的国产化进程，任重而道远。

核医学科建设方面，根据中华医学会核医学分会发布的《2020年全国核医学现状普查结果简报》，截至2019年底，全国从事核医学专业相关工作的科（室）1148个。我国2019年共有三级医院2749家，只有968家设有核医学相关科室，占比仅约35.2%；二级医院9687家，只有118家设有核医学相关科室。2019年，全国有770个核医学科开展核素治疗工作，但核素治疗病床仅有2544张，

这一系列数据都说明，如果未来核医学产业要覆盖更多有需求的患者，我国的医用同位素发展和医院核医学科的建设必须加快脚步跟上。

应对于当下的情况，国家多部委在2021年5月联合印发了《医用同位素中长期发展规划》 ，其中不仅提到了多种常用医用同位素的工程化技术研究，而且提出要实现三级综合医院核医学科全覆盖（2021-2025年），并持续推广核医学科建设，在全国范围内实现“一县一科”。（2026-2035年）。

政策方面给核药提供了充足的发展空间，并且也为未来核药产品的临床应用解决了后顾之忧。

国内除了中国同幅和东诚药业两家巨头企业之外，近几年国内也涌现出了大量研发型的企业，尤其集中在核药产品的研发生产阶段。其中有些已经填补了我国在核药上的部分空白，如远大医药引进的90钇微球；一些创新企业也已经开始切入RDC领域，向全球创新发起冲击。

但是产业上游存在的国产化能力不足的问题仍未得到解决，如果多数医用同位素的生产设备仍需要从国外进口，未来可能会成为卡脖子的难题。目前医用同位素生产技术的研发主要依赖国家原子能机构，民营企业目前的参与度还比较低。考虑到当前标的的稀缺性，未来这一领域有机会形成一个新的赛道。

按照5-10年的研发周期，近两年切入的企业刚好与《医用同位素中长期发展规划》设定的发展时期一致，有望在政策的光环下与国内的核药环境一同发展，吃到第一波红利。

此时不搏，更待何时？

【来源：中国网医疗频道】

关键词： 放射性同位素 核医学科 放射性核素